Однако, несмотря на то что разработка и внедрение в широкую практику высокоэффективных антигипертензивных препаратов сделали АГ одним из самых модифицируемых факторов риска развития сердечно–сосу­дистых заболеваний и их осложнений, до сих пор даже в Западной Европе и США не достигнут адекватный контроль за уровнем АД. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30%, а в России – у 17,5% женщин и 5,7% мужчин, больных АГ.

Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и «рутинная» клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мяс­никова РК НПК МЗ РФ, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ «ответили» на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, а у 25% – 3 лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5–компонентная антигипертензивная терапия.

Исходя из вышеизложенного, возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз антигипертензивных препаратов из разных классов.
Предпочтение к применению комбинированной терапии заметно возросло в течение последних лет, что нашло отражение в рекомендациях экспертов ВНОК (2004 г.), так же, как и в последних европейских (ЕОГ–ЕОК) и американских (JNC VII) рекомендациях по лечению АГ. Так, согласно отечественным рекомендациям, возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения даже у пациентов с I cтепенью (140–159/ 90–99 мм рт.ст.) АГ, а начиная со второй степени АГ, она рекомендована в подавляющем большинстве случаев

Cогласно рекомендациям ВНОК, комбинированную терапию уже на старте лечения, минуя стадию монотерапии, следует назначать больным с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст., при наличии СД, протеинурии, ХПН, поражения органов–мишеней.

Неоспоримыми преимуществами комбинированной терапии являются:

• Значительное усиление антигипертензивного эффекта. Это происходит потому, что при назначении рациональных комбинаций происходит не просто механическое сложение эффективности двух лекарственных средств, а потенциирование их действия. Во–первых, разные препараты воздействуют на различные механизмы повышения АД, тем самым дополняя действие друг друга. Во–вторых, происходит торможение контрегуляторных механизмов, которые запускаются практически всегда на начальных этапах назначения антигипертензивных препаратов и приводят к уменьшению их эффективности.
• Уменьшение частоты побочных эффектов. Это связано с тем, что при комбинированной терапии применяют более низкие дозы препаратов, входящих в состав комбинации, а чем ниже дозы, тем меньше побочных эффектов. Кроме того, ряд комбинаций приводит к взаимной нейтрализации некоторых побочных эффектов их компонентов. Наиболее известный пример – это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагониста рецептора к ангиотензину II (АРА), которые повышают уровень калия в плазме крови, с диуретиками, которые снижают уровень калия.
• Увеличение количества пациентов, которые «от­ветят» на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД. Существую­щие на сегодняшний день клинические, лабораторные и инструментальные методы не позволяют, к сожалению, определить, какой (или какие) именно механизм(–ы) обеспечивает(–ют) высокое АД у данного конкретного пациента. На практике это оборачивается длительным по времени подбором антигипертензивного средства, и редко первый выбранный препарат идеально подходит больному. Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение.
• Наиболее эффективная защита органов–ми­ше­ней АГ и, следовательно, более эффективное снижение риска осложнений.

Однако следует помнить, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенциировании антигипертензивного действия и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь рациональным комбинациям. К ним относят сочетания диуретика с b–блокатором, диуретика с иАПФ или АРА, диуретика с антагонистом кальция (АК), АК с иАПФ или АРА, АК (дигидропиридинового ряда) с БАБ, a– и b–блокатора.

Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта у максимального количества пациентов, который сочетается с отличными переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротективными свойствами.

В связи с тем что комбинированная терапия стала основным направлением при лечении больных АГ, все более широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, то есть содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Такие лекарственные формы, обладая всеми преимуществами комбинированной терапии вообще (более выраженный антигипертензивный эффект, увеличение количества «ответчиков» на лечение, меньшая частота побочных реакций, выраженное органопротективное действие), имеют ряд дополнительных преимуществ над произвольными комбинациями. К этим дополнительным преимуществам относят:

• простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению;
• уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированного препарата меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых врачом раздельно;
• исключение возможности использования нерациональных комбинаций.

В последний год резко возрос интерес к использованию в клинической практике комбинации ингибиторов АПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Это, безусловно, закономерное явление связано с результатами исследования АSCOT–BPLA, в котором участвовали почти 20 тысяч больных АГ. Было показано, что использование комбинации «дигидропиридиновый антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» приводит к значительному и достоверно большему по сравнению с комбинацией «b–блокатор плюс диуретик» снижению всех без исключения осложнений АГ: инфаркта миокарда и смерти от ИБС, инсульта (фатального и нефатального), общей смертности, развития почечной дисфункции, атеросклероза периферических артерий и новых случаев сахарного диабета. При этом было выявлено достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД на фоне комбинации «антагонист кальция+ингибитор АПФ».

Рассмотрим преимущества комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция». Как ингибиторы АПФ, так и антагонисты кальция снижают АД, действуя как вазодилататоры. Оба класса этих антигипертензивных средств также обладают и натрийуретическим действием. При этом механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов кальция кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренин–ангиотензиновой и симпато–адреналовой сис­тем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ.

Другим проявлением органопротективных возможностей комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый АК» является возможность вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Известно, что наличие ГМЛЖ увеличивает риск развития всех осложнений АГ в несколько раз, но особенно ХСН (в 4–10 раз, по данным Фрамингемского исследования). Известно, что среди этиологических факторов развития ХСН АГ занимает второе место, уступая лишь острому инфаркту миокарда, но, если учесть, что популяционная частота АГ в несколько раз выше популяционной частоты инфаркта миокарда, то АГ становится основной причиной развития ХСН. При этом 70% больных с АГ, у которых развилась ХСН, имели ГМЛЖ. Ингибиторы АПФ считаются одним из самых эффективных классов среди антигипертензивных препаратов в плане регресса ГМЛЖ. Так, на фоне лечения лизиноприлом у больных с АГ и ГМЛЖ через год наблюдали снижение индекса массы миокарда левого желудочка до нормальных значений. При этом отмечено уменьшение толщины и задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки.

Следовательно, комбинация ингибиторов АПФ (в частности лизиноприла) и дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия 3–го поколения (амлодипин) является высокоэффективной для лечения больных АГ с ГМЛЖ.

Комбинация лизиноприла с амлодипином у больных с СД, АГ и микроальбуминурией приводит, по сравнению с комбинацией лизиноприла и гидрохлортиазида, к большей частоте достижения целевого уровня АД, более выраженному снижению повышенного АД в ночное время и в большей степени уменьшает микроальбуминурию.

Еще одной важной проблемой является лечение АГ у пациентов с метаболическим синдромом. Как известно, абдоминальное ожирение, один из компонентов метаболического синдрома, – это независимый фактор риска развития осложнений у пациентов с АГ. Избы­точ­ный вес и АГ тесно связаны между собой. Установлено, что у пациентов среднего возраста и с избыточной массой тела риск развития АГ увеличен в 3 раза, а у молодых людей – в 6 раз. По данным Фрамингемского исследования, каждые 4,5 кг лишнего веса увеличивают систолическое АД у мужчин на 4,4 мм рт.ст., а у женщин – на 4,2 мм рт.ст. В то же время лечение таких больных вызывает определенные сложности.

Тем важнее данные исследования TROPHY, в котором было показано, что количество пациентов, у которых удалось добиться нормализации АД, было достоверно больше в группе лизиноприла по сравнению с группой гидрохлортиазида (несмотря на то что он использовался в дозах до 50 мг/сут.). При этом уровень глюкозы в сыворотке крови в группе лизиноприла снижался, а в группе гидрохлортиазида – повышался. Как известно, нарушения углеводного обмена являются неотъемлемой составной частью метаболического синдрома, наряду с абдоминальным ожирением и АГ. Поэтому выявленные свойства лизиноприла делают успешным его применение у тучных пациентов с АГ. Метаболическая нейтральность дигидропиридиновых антагонистов кальция делает комбинацию «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция» одной из самых перспективных для лечения больных с АГ и метаболическим синдромом.

Сейчас в России появилась первая в нашей стране фиксированная комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ – препарат ЭКВАТОР (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер», Венгрия). Он представляет собой комбинацию 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина. Широкое применение данного препарата в клинической практике позволит лучше контролировать АД у наших пациентов, особенно при наличии у них СД, при более низкой частоте побочных эффектов, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска сердечно–сосудистых осложнений.

Таким образом, современные подходы к лечению АГ значительно расширяют показания к комбинированной антигипертензивной терапии. С нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, больных со II–III степенью АГ, при наличии сахарного диабета, протеинурии, ХПН, поражений органов–мишеней. При этом все преимущества имеют рациональные комбинации, особенно фиксированные, антигипертензивных средств, в том числе комбинация «ингибитор АПФ + дигидропиридиновый антагонист кальция длительного действия».